肝硬化失代償期是指各種慢性肝臟損害所導(dǎo)致的肝病晚期階段，以門靜脈高壓和肝功能嚴(yán)重?fù)p傷為特征，患者常因并發(fā)腹水、原發(fā)性腹膜炎、消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征及膿毒癥等導(dǎo)致多臟器功能衰竭而死亡。引起肝硬化的常見病因包括慢性病毒性肝炎(HBV、HCV)、酒精性肝病(ALD)、代謝相關(guān)脂肪性肝病[MAFLD; 曾用名為非酒精性脂肪性肝病( NAFLD)]、自身免疫性肝病(原發(fā)性膽汁性膽管炎、自身免疫性肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎)以及遺傳和代謝性疾病等。
在亞太地區(qū)，導(dǎo)致肝硬化的主要病因是HBV(51.3%)，其次為ALD(20.8%)和HCV(15.7%)，NAFLD及其他病因占12.1%。目前，我國慢性HBV感染者約7000萬，慢性HCV感染者約1000萬，NAFLD估計影響1.73億~3.38億人，ALD估計至少影響6200萬人。據(jù)此推算，我國有大約700萬(或0.5%)肝硬化患者。
肝硬化代償期患者多無臨床癥狀，肝生化檢測也在正常范圍內(nèi)。但每年有4% ~12%的肝硬化患者因出現(xiàn)腹水、靜脈曲張出血、黃疸、肝性腦病等進展為失代償期肝硬化。失代償期肝硬化患者病死率明顯升高。以靜脈曲張出血為首發(fā)失代償事件肝硬化患者5年死亡風(fēng)險為18%~20%；而以腹水、肝性腦病或黃疸為首發(fā)失代償事件肝硬化患者5年病死率為55%~80%；初次失代償事件后進一步出現(xiàn)其他失代償事件的肝硬化患者5年病死率可高達(dá)88%。根據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)報告，2017年全球因肝硬化死亡的患者為132萬例，占全球全因死亡的2.4%。我國2015年因肝硬化死亡患者約為16.1萬例，據(jù)2018年統(tǒng)計我國肝硬化死亡率為4.77/10萬人。
對于肝硬化失代償期患者的治療，主要是針對病因的藥物、抗肝纖維化藥物及補充白蛋白、利尿、內(nèi)鏡硬化或套扎、血液凈化(人工肝)、血管介入等對癥治療。這些治療雖然可以有效延緩患者疾病的進展，但無法完全逆轉(zhuǎn)所有患者的肝臟功能減退。目前，肝移植仍然是治療失代償肝硬化最有效的手段。但由于供體肝臟來源缺乏，只有少數(shù)患者能得到移植治療。我國2018年共完成肝移植手術(shù)6272例，遠(yuǎn)不能滿足失代償期肝硬化治療的臨床需求。
干細(xì)胞是一類具備自我更新能力和多向分化潛能的細(xì)胞。2005年，德國學(xué)者首次將干細(xì)胞用于肝病治療，證實干細(xì)胞可以促進肝臟再生。隨后，國內(nèi)外學(xué)者進行了大量干細(xì)胞移植治療肝臟疾病的臨床探索研究。2014年，中華醫(yī)學(xué)會醫(yī)學(xué)工程學(xué)分會干細(xì)胞工程學(xué)組發(fā)布了我國第1個干細(xì)胞移植規(guī)范化治療失代償期肝硬化的專家共識。共識發(fā)布以來，干細(xì)胞移植治療失代償期肝硬化的臨床證據(jù)不斷積累。國家衛(wèi)生健康委員會和國家藥品監(jiān)督管理局也陸續(xù)頒布了有關(guān)干細(xì)胞臨床研究的指導(dǎo)政策，以規(guī)范并促進干細(xì)胞治療臨床研究及轉(zhuǎn)化應(yīng)用。為了進一步規(guī)范化、科學(xué)化和標(biāo)準(zhǔn)化我國干細(xì)胞移植治療失代償期肝硬化的臨床研究，中華醫(yī)學(xué)會醫(yī)學(xué)工程學(xué)分會干細(xì)胞工程學(xué)組組織有關(guān)專家對干細(xì)胞移植規(guī)范化治療失代償期肝硬化進行論證，更新共識，以期對今后的干細(xì)胞移植治療失代償肝硬化的臨床工作提供參考和指導(dǎo)。
本共識所述干細(xì)胞是指人源性干細(xì)胞，包括人胚胎干細(xì)胞、成體干細(xì)胞和誘導(dǎo)形成的干細(xì)胞。干細(xì)胞移植是指應(yīng)用人自體或異體來源的干細(xì)胞經(jīng)體外操作形成產(chǎn)品制劑后輸入(或植入)人體的臨床操作。體外操作包括干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品在體外的提取、分離、純化、培養(yǎng)、擴增、基因編輯或基因修飾、誘導(dǎo)分化、凍存、復(fù)蘇及運輸?shù)取?/p>
1 干細(xì)胞移植治療肝硬化失代償臨床應(yīng)用的總體要求
干細(xì)胞移植治療肝硬化失代償期的臨床研究，應(yīng)在2015年國家衛(wèi)生和計劃生育委員會(現(xiàn)國家衛(wèi)生健康委員會)和國家食品藥品監(jiān)督管理總局(現(xiàn)國家藥品監(jiān)督管理局)發(fā)布的《干細(xì)胞臨床研究管理辦法(試行)》、《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則(試行)》和《關(guān)于開展干細(xì)胞臨床研究機構(gòu)備案工作的通知》的政策指導(dǎo)下進行，臨床機構(gòu)、干細(xì)胞產(chǎn)品制備機構(gòu)及干細(xì)胞產(chǎn)品、臨床治療方案都應(yīng)滿足以上政策的條件要求。
2 干細(xì)胞移植治療肝硬化失代償期的臨床應(yīng)用規(guī)范
2.1 臨床方案
干細(xì)胞移植治療肝硬化失代償期的臨床方案應(yīng)盡可能采用隨機對照試驗(RCT)。以往的研究中多數(shù)干細(xì)胞移植治療肝硬化失代償期的研究為病例報告、隊列觀察研究、單臂研究，近年來陸續(xù)有一些隨機對照臨床研究的報道。但是總體而言，現(xiàn)有臨床研究的證據(jù)質(zhì)量等級仍然有待提高。因此，良好的RCT是干細(xì)胞移植治療肝硬化失代償期臨床研究優(yōu)先推薦的設(shè)計方法；可采用安慰劑聯(lián)合最佳支持性治療作為對照；應(yīng)盡可能采用盲法；雙盲或單盲的RCT可以消除受試者的基線差異、減少偏倚，有利于客觀評價干細(xì)胞移植的治療效果。
2.2 適應(yīng)證
目前為止，干細(xì)胞移植已被用于治療各種原因?qū)е碌母斡不颊?，大部分研究結(jié)果顯示干細(xì)胞可以改善患者的肝臟生化指標(biāo)。根據(jù)以往研究，干細(xì)胞移植治療肝硬化常見的適應(yīng)證包括：(1)慢性病毒性肝炎(HBV、HCV、HDV等)；(2)ALD；(3)免疫性肝病，包括原發(fā)性膽汁性膽管炎、自身免疫性肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎等；(4)MAFLD；(5)遺傳代謝性肝病，如Wilson病、α1-抗胰蛋白酶缺陷癥等；(6)其他原因所致肝硬化，如系統(tǒng)性疾病所致肝硬化和隱源性肝硬化等。
干細(xì)胞移植治療肝硬化失代償期的臨床研究，大多是針對HBV、HCV和ALD所致肝硬化，臨床證據(jù)相對充分；在免疫性肝病及遺傳代謝性肝病研究很少，且尚無研究比較干細(xì)胞移植對不同病因所致肝硬化的治療效果。為避免不同病因?qū)е碌寞熜Р町?，?yīng)盡量選擇同一病因的患者，從而更準(zhǔn)確客觀評價干細(xì)胞移植的療效。
2.3 納入/排除標(biāo)準(zhǔn)
現(xiàn)有干細(xì)胞移植治療肝硬化失代償期的臨床探索研究，在研究設(shè)計、治療人群、干細(xì)胞類型、干細(xì)胞移植方法及試驗終點等方面存在顯著差異，所采取的納入/排除標(biāo)準(zhǔn)差別較大。制定納入/排除標(biāo)準(zhǔn)可參考以往的RCT研究。
2.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn)
患者應(yīng)有明確的肝硬化失代償期診斷依據(jù)。肝硬化診斷可參考以下標(biāo)準(zhǔn)：(1)明確的肝硬化組織學(xué)、內(nèi)鏡或影像學(xué)依據(jù)；(2)無組織學(xué)、內(nèi)鏡或影像學(xué)檢查者需符合以下4條中2條：① PLT＜100×109/L，無其他原因可解釋；②白蛋白＜35 g/L，排除營養(yǎng)不良或腎臟疾病；③INR＞1.3或PT延長(停用溶栓或抗凝藥7 d以上)；④天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶與PLT比值指數(shù)＞2；在此基礎(chǔ)上出現(xiàn)門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥，如腹水、食管胃靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、肝腎綜合征和膿毒癥等可診斷為肝硬化失代償期。
患者年齡方面，推薦以18~75歲為宜，除非肝硬化失代償期的病因為代謝或遺傳性疾病，且無法進行肝移植。干細(xì)胞移植治療肝硬化失代償期的以往研究中患者年齡范圍最低為16歲，最高為80歲。Wehbe等報告了1例糖原貯積病的肝硬化失代償患者，該患者分別在16歲和17歲接受2次自體骨髓干細(xì)胞移植，患者肝生化指標(biāo)、腹水及肝臟組織學(xué)得到明顯緩解。另外1項病例報告中，1例12歲過敏性紫癜肝硬化患者在接受臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞移植后肝生化指標(biāo)恢復(fù)正常，肝硬化結(jié)節(jié)減小，脾臟腫大得到改善。上述病例報告都沒有發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞移植所致的嚴(yán)重不良事件，提示干細(xì)胞移植對于兒童或青少年可能是安全的。但是，干細(xì)胞移植對兒童及青少年患者可能存在長期影響，需要長期隨訪監(jiān)測其生長和發(fā)育，在臨床實施中存在較大困難，而且兒童及青少年肝硬化失代償期患者肝移植長期獲益更大。所以，一般不建議對兒童或青少年患者進行干細(xì)胞移植治療。
進行干細(xì)胞移植之前，患者原發(fā)性肝病應(yīng)得到基本控制。肝硬化的治療中，針對原發(fā)肝病的治療及其治療反應(yīng)可以顯著影響肝硬化進展及患者預(yù)后。如乙型肝炎肝硬化無論是代償期和失代償期，經(jīng)過有效的抗病毒治療，有相當(dāng)一部分患者能夠出現(xiàn)肝硬化逆轉(zhuǎn)，門靜脈高壓減低，食管靜脈曲張顯著改善。慢性病毒性肝炎肝硬化患者在啟動干細(xì)胞治療前，需要考慮患者HBV/HCV的病毒載量及對抗病毒治療的應(yīng)答情況。一項隨機對照臨床試驗顯示，HBV抗病毒治療與自體骨髓干細(xì)胞移植聯(lián)用對乙型肝炎肝硬化失代償期患者的療效優(yōu)于單純抗病毒治療，并且抗病毒治療可以促進干細(xì)胞的作用。我國的一項研究發(fā)現(xiàn)，異基因造血干細(xì)胞移植可以促進HBV的清除。國外的一項臨床研究中，2例治療前對干擾素和利巴韋林抗病毒方案不應(yīng)答的HCV肝硬化失代償期患者，在接受自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植后，HCV RNA轉(zhuǎn)為陰性。雖然上述研究只是個例報道，但不能排除干細(xì)胞移植通過調(diào)節(jié)免疫，影響機體對肝炎病毒的免疫反應(yīng)。干細(xì)胞移植對不同病毒載量的患者的治療作用可能存在差異。最近的一項多中心隨機對照臨床研究，要求HCV患者的基線病毒載量為陰性。ALD肝硬化患者的干細(xì)胞移植臨床試驗的納入患者一般需戒酒6個月或以上，也是為了避免患者原發(fā)肝病對干細(xì)胞治療效果的影響。
應(yīng)根據(jù)患者自身條件和狀態(tài)確定所用干細(xì)胞類型及移植途徑。如需要動員和采集自體骨髓來源干細(xì)胞，需要考慮患者年齡對骨髓動員的影響；對于需要進行血管介入等有創(chuàng)操作的患者需要考慮所涉及操作及麻醉對肝功能、凝血功能、PLT計數(shù)的要求；異體干細(xì)胞移植需要考慮患者是否存在高敏體質(zhì)，雖然既往研究未發(fā)現(xiàn)患者對間充質(zhì)干細(xì)胞的超敏反應(yīng)。
2.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn)
根據(jù)既往的臨床研究，建議排除標(biāo)準(zhǔn)中包含以下內(nèi)容：(1)合并肝臟或其他臟器的惡性腫瘤；(2)未控制的消化道出血、自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病、肝腎綜合征以及急性感染；(3)有嚴(yán)重的心、肺、腎、血液等系統(tǒng)疾??；(4)懷孕或哺乳期婦女；(5)藥物成癮或酒精濫用者；(6)一般身體狀況較差不能耐受干細(xì)胞移植術(shù)者；(7)不能提供知情同意者。
2.4 干細(xì)胞類型的選擇
根據(jù)來源和干細(xì)胞類型，可以選擇的干細(xì)胞主要有6種：自體骨髓干細(xì)胞、自體外周血干細(xì)胞、自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞、異基因臍血干細(xì)胞、異基因間充質(zhì)干細(xì)胞和胚胎干細(xì)胞。這些干細(xì)胞都已經(jīng)在肝硬化失代償期患者的治療中進行過臨床應(yīng)用探索研究。
2.4.1 自體骨髓干細(xì)胞
自體骨髓干細(xì)胞是來源于自體骨髓組織的干細(xì)胞的總稱。我國已經(jīng)有許多自體骨髓干細(xì)胞移植治療肝硬化的臨床報道。骨髓內(nèi)存在多種干細(xì)胞類型，主要包括：造血干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞和多能前體細(xì)胞等。已經(jīng)被應(yīng)用于肝硬化失代償期的骨髓干細(xì)胞種類包括：未分類的骨髓細(xì)胞、骨髓單個核細(xì)胞、骨髓造血干細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞。其中，骨髓單個核細(xì)胞是包括單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、造血干細(xì)胞和前體細(xì)胞在內(nèi)的具有單個核的細(xì)胞混合群體，一般采用密度梯度離心從骨髓中分離獲取。骨髓造血干細(xì)胞是骨髓干細(xì)胞的主要成分，表達(dá)CD34或CD133等標(biāo)志分子。通常借助CD34或CD133抗體和免疫磁珠從骨髓血中分離造血干細(xì)胞，也可借助流式細(xì)胞儀分選CD34或CD133陽性的造血干細(xì)胞，之后在體外對造血干細(xì)胞進行擴增。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在骨髓細(xì)胞中比例較小，需對骨髓干細(xì)胞進行貼壁培養(yǎng)，去除不貼壁的造血干細(xì)胞，并在培養(yǎng)過程中添加間充質(zhì)干細(xì)胞生長因子進行擴增。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞表達(dá)CD73、CD90、CD105等標(biāo)志分子，可通過流式細(xì)胞儀或免疫磁珠方法分選純化。為提高骨髓干細(xì)胞的含量，一般采集骨髓前使用粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)進行骨髓動員。
一項包含662例乙型肝炎肝硬化患者的薈萃分析顯示自體骨髓干細(xì)胞移植可以顯著改善患者的肝生化指標(biāo)，改善MELD評分、Child-Pugh評分，減少患者腹水，改善臨床癥狀，降低肝纖維化標(biāo)志物水平(如透明質(zhì)酸、Ⅲ/Ⅳ型膠原)等。Ma等對7項自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療肝硬化的臨床對照研究進行了薈萃分析，結(jié)果顯示自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植可以顯著改善患者的MELD評分，降低膽紅素，提高白蛋白，改善凝血功能，且其治療效果至少可以維持半年以上。但也有一項隨機安慰劑對照的小樣本研究發(fā)現(xiàn)，自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞經(jīng)外周靜脈回輸對患者肝臟生化等臨床指標(biāo)無明顯改善作用。
自體骨髓干細(xì)胞不存在免疫排斥和倫理問題，在肝硬化失代償期的治療中具有一定的療效。需要注意的是，選擇哪種骨髓干細(xì)胞目前尚無足夠的臨床數(shù)據(jù)支持。一項小樣本的隨機雙盲對照研究比較了骨髓造血干細(xì)胞、骨髓單個核細(xì)胞經(jīng)門靜脈移植對肝硬化失代償期患者的治療效果，發(fā)現(xiàn)骨髓造血干細(xì)胞可以短暫改善患者MELD評分，而骨髓單個核細(xì)胞和安慰劑均無明顯效果。由于此項研究病例數(shù)較少，無法對骨髓造血干細(xì)胞的優(yōu)勢做出明確結(jié)論。此外，有研究顯示隨著肝硬化的加重，患者骨髓造血干細(xì)胞的數(shù)量會逐漸減少。嚴(yán)重肝硬化患者可能無法獲取足夠的骨髓干細(xì)胞。最近的一項研究顯示，與健康人群相比，肝硬化患者骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在增殖、分化、線粒體活性等方面無明顯差異。對于肝硬化失代償期患者自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞是否是更合適的選擇還需進一步研究。
2.4.2 自體外周血干細(xì)胞
正常情況下，外周血干細(xì)胞比例非常低。一般需要經(jīng)過G-CSF刺激將骨髓干細(xì)胞動員到外周血，才能采集足夠的外周血干細(xì)胞。目前治療肝硬化最常用的外周血干細(xì)胞是外周血造血干細(xì)胞。G-CSF動員后CD34+細(xì)胞峰值期是第5天，依次為第6、4、7天。應(yīng)用自動血細(xì)胞分離機分離采集外周循環(huán)血中的單個核細(xì)胞即可獲得富集的自體外周血干細(xì)胞。
研究顯示外周血干細(xì)胞移植可以改善患者的門靜脈血流動力學(xué)。Sharma等一項小樣本研究發(fā)現(xiàn)，外周血干細(xì)胞移植1年后失代償期肝硬化患者肝生化指標(biāo)仍有改善，但3年后改善則不明顯。另外一項大樣本長期隨訪研究則發(fā)現(xiàn)，外周血干細(xì)胞移植后患者肝生化指標(biāo)改善可以持續(xù)3~5年，且患者的總體生存率得以提高。也有一項多中心隨機對照開放標(biāo)簽的臨床研究顯示，G-CSF聯(lián)用或不聯(lián)用外周造血干細(xì)胞移植對于代償期肝硬化患者無效，且不良事件增加。失代償期肝硬化患者可能比代償期患者更能從外周血干細(xì)胞移植獲益。外周血干細(xì)胞不需要進行骨髓穿刺和體外擴增。由于外周血干細(xì)胞來源于骨髓，因此也受到患者骨髓造血儲備能力的影響，造血儲備能力越差，外周血干細(xì)胞動員的效果也越差。
2.4.3 自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞
自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞來自患者自身的脂肪組織。一般通過腹部、臀部或者其他部位吸取脂肪組織，去除脂肪后，經(jīng)過消化和體外培養(yǎng)獲取脂肪間充質(zhì)細(xì)胞，進一步培養(yǎng)純化得到脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞。動物研究顯示，脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞可以減輕小鼠肝硬化，改善肝臟功能。至今，只有兩項Ⅰ期臨床研究評估了自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療肝硬化的安全性和有效性。這兩項研究分別納入了2例和6例肝硬化患者，隨訪時間分別為1年和半年。結(jié)果顯示，自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞無嚴(yán)重不良事件，治療6個月~1年內(nèi)患者肝臟生化指標(biāo)改善。吸脂手術(shù)是有創(chuàng)操作，需要對患者全身麻醉，因此對患者的基礎(chǔ)狀態(tài)有一定要求。
2.4.4 異基因臍帶血干細(xì)胞
臍帶血干細(xì)胞是從胎兒臍帶血液中分離獲取的干細(xì)胞。臍帶血內(nèi)包含多種干細(xì)胞，如間充質(zhì)干細(xì)胞、內(nèi)皮前體細(xì)胞和造血干細(xì)胞等，其中造血干細(xì)胞為主要成分。國內(nèi)有多項臍帶血干細(xì)胞治療肝硬化的研究報道。最近的一項薈萃分析包括了國內(nèi)該領(lǐng)域10項研究，共616例患者，結(jié)果顯示臍帶血干細(xì)胞移植可以改善患者肝生化指標(biāo)，緩解臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量。臍帶血來源豐富、采集方便，采集過程對母嬰均無危害，也不存在胚胎干細(xì)胞相關(guān)的倫理問題。臍帶血造血干細(xì)胞移植已在臨床廣泛使用，安全性已得到驗證。但臍帶血所含干細(xì)胞較少，用于成年人治療需要的臍帶血量較大。臍帶血干細(xì)胞移植對肝硬化失代償期的治療效果尚需要更多的大樣本隨機對照研究確定。
2.4.5 異基因間充質(zhì)干細(xì)胞
由于間充質(zhì)干細(xì)胞不表達(dá)或僅表達(dá)非常低水平的主要組織相容性復(fù)合物和T淋巴細(xì)胞共刺激因子B7，免疫源性低，安全性高。而且間充質(zhì)干細(xì)胞來源廣泛，可從脂肪、骨髓、臍帶、牙髓、胎盤、羊水、肌肉和胸腺等分離得到。具有易獲取、易分離、可建系、可大規(guī)模擴增等特點。因此異基因間充質(zhì)干細(xì)胞越來越得到重視。目前在肝病治療中已進行人體試驗的異基因間充質(zhì)干細(xì)胞主要為臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞，我國學(xué)者也已嘗試使用異基因骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療原發(fā)性膽汁性膽管炎和肝硬化。已注冊開展臨床試驗的其他的異基因間充質(zhì)干細(xì)胞包括：月經(jīng)血間充質(zhì)干細(xì)胞、脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞、胎盤間充質(zhì)干細(xì)胞、牙髓間充質(zhì)干細(xì)胞、羊膜間充質(zhì)干細(xì)胞等。臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過貼壁培養(yǎng)或消化法從人臍帶組織培養(yǎng)、擴增。2012年我國學(xué)者的臨床研究顯示，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞可有效提高肝硬化患者的肝生化指標(biāo)、減少腹水，且無不良副作用。最近的兩項研究顯示，臍帶血間充質(zhì)干細(xì)胞可以調(diào)節(jié)肝硬化患者體內(nèi)的免疫細(xì)胞分化，增加Treg細(xì)胞數(shù)量，降低炎癥因子，從而證實了異基因間充質(zhì)干細(xì)胞在人體內(nèi)的免疫調(diào)節(jié)作用。另外，異基因子宮內(nèi)膜干細(xì)胞治療肝硬化的研究也有報道，并且顯示出良好的安全性和一定的治療效果。
2.4.6 胚胎干細(xì)胞
胚胎干細(xì)胞來源于胚囊內(nèi)層細(xì)胞團，可在體外非分化狀態(tài)下“無限制地”自我更新，并且具有向三個胚層所有細(xì)胞分化的潛力，是一種具有全能分化能力的細(xì)胞。研究顯示，胚胎干細(xì)胞可以分化為肝細(xì)胞樣細(xì)胞，表達(dá)白蛋白等肝臟特異性基因。動物試驗顯示，胚胎干細(xì)胞誘導(dǎo)分化形成的肝細(xì)胞樣細(xì)胞可以在小鼠肝臟定植，修復(fù)小鼠藥物誘導(dǎo)的肝損傷。早期的一項研究對25例肝硬化失代償期患者經(jīng)肝動脈移植胚胎干細(xì)胞，患者MELD評分降低，肝臟生化指標(biāo)和臨床癥癥明顯改善。Cardinale等通過肝動脈對2例肝硬化失代償患者進行了胚胎膽管樹干細(xì)胞移植，結(jié)果顯示，患者對胚胎膽管樹干細(xì)胞無明顯免疫排斥反應(yīng)，術(shù)后肝臟生化及臨床指標(biāo)均得到緩解。人類胚胎干細(xì)胞可能通過下列方式獲得：體外受精時多余的配子或囊胚、自然或自愿選擇流產(chǎn)的胎兒細(xì)胞等。雖然動物研究和初步的人體試驗顯示胚胎干細(xì)胞對于肝硬化可能有效，且無免疫排斥反應(yīng)，但胚胎干細(xì)胞的采集和臨床應(yīng)用存在較大倫理學(xué)爭議，且其臨床有效性和長期安全性的證據(jù)仍然缺乏。因此，對于肝硬化失代償期患者一般不建議使用胚胎干細(xì)胞移植。
不同類型干細(xì)胞對肝硬化失代償期的治療效果差異尚無明確證據(jù)。一項系統(tǒng)性綜述顯示，骨髓和臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞效果優(yōu)于其他類型。另外一項薈萃分析顯示，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞優(yōu)于臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞。我國兩項研究發(fā)現(xiàn)，臍血干細(xì)胞和自體骨髓干細(xì)胞在治療肝硬化的療效方面無顯著差異。但是以上研究分析的臨床試驗多數(shù)為小樣本非隨機對照研究，且實驗設(shè)計差異顯著，尚難以得出確切結(jié)論。
其他可能用于肝病治療的干細(xì)胞還有肝細(xì)胞或肝細(xì)胞樣細(xì)胞、肝臟祖細(xì)胞、肝臟干細(xì)胞、羊膜內(nèi)皮細(xì)胞、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞等，但是尚未見人體試驗報道。
2.5 干細(xì)胞移植的術(shù)前準(zhǔn)備
2.5.1 知情同意
應(yīng)向患者和/或近親屬對干細(xì)胞移植的治療目的、方案、獲益/風(fēng)險、其他可供選擇的治療方法、可能的并發(fā)癥與預(yù)防措施以及隨訪等做出詳細(xì)說明和解釋，治療前需簽署知情同意書。
